通化金马口服阿尔茨海默病药申报上市，一款“老药”也配涨停吗？

界面新闻记者 | 黄华

界面新闻编辑 | 谢欣

8月29日，据国家药监局药品审评中心官网，通化金马的琥珀八氢氨吖啶片申报上市，这是一款潜在的国产口服阿尔茨海默病（AD）新药。

据通化金马历史公告，琥珀八氢氨吖啶片是一种新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有双重胆碱酯酶抑制功能，主要用于治疗轻、中度阿尔茨海默病。所谓“具有双重胆碱酯酶抑制功能”，指可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。

8月29日开盘后，通化金马迅速涨停，报14.54元/股，最新总市值140亿元。

在药物研发领域，由于对该疾病了解有限，此前出现过20年内都没有一款新药上市的景象。因此，每每有药企打出“阿尔茨海默病新药”的名号，总能引发舆论和资本的高度关注。

在去年9月20日，通化金马曾公告，企业在研阿尔茨海默症新药琥珀八氢氨吖啶片III期临床试验揭盲。依据当日公告，这一产品的III期临床研究于2017年1月启动，于2021年8月全部完成入组。它是一项26周双盲、双模拟、随机、安慰剂/阳性药平行对照暨延至54周单臂、多中心III期临床试验的研究。

当时，多位神经外科医生在向界面新闻记者解释时均提及，针对乙酰胆碱、丁酰胆碱的阿尔兹海默病药物早有上市，例如卡巴拉汀等，因此该产品的创新性其实一般。另一方面，针对琥珀八氢氨吖啶片是否有效的问题，医生们认为，去年9月的公告在疗效方面的说服力不强，例如，企业公告中仅提及有显著差别，但缺乏具体的评定量表分数变化情况，信息并不充分，更重要的是，无法判断琥珀八氢氨吖啶片的疗效能否优于现行治疗方案。

据目前，从全球范围来看，阿尔兹海默病的治疗药物主要分为两大类。一是，胆碱酯酶抑制剂（ChEI），二是，谷氨酸受体拮抗剂。其中，胆碱酯酶抑制剂是阿尔兹海默病治疗的一线药物。国际上最先投入临床使用的药物他克林在1993年获批，但是由于其严重的肝毒性，于2012年从美国市场撤出。

后来，美国食品药品监督管理局（FDA）相继批准了多奈哌齐（1996年，卫材/辉瑞）、卡巴拉汀胶囊（2000年，诺华）和加兰他敏（2001年，强生/武田），用于治疗轻中度AD。2007年，FDA批准了诺华的利斯的明透皮贴剂上市；2013年，FDA再度批准了利斯的明透皮贴剂15 cm2用于重度AD治疗。2017年，利斯的明透皮贴剂（单日贴）在中国获批。谷氨酸受体拮抗剂中，FDA于2003年批准了美金刚（艾尔建/卫材）。

截至目前，多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、利斯的明透皮贴剂、美金刚也都在国内上市，且同时包含原研药和仿制产品。多奈哌齐、美金刚还是最早期的集采产品。这其实意味着，通化金马琥珀八氢氨吖啶片的竞争对手非常多，如果它的临床效果不及同类产品，在上市后未必能获得临床放量。同时，即使琥珀八氢氨吖啶片是国内自主研发的口服胆碱酯酶抑制剂，在价格上也未必能有价格优势。这些因素都会影响胆碱酯酶抑制剂后续的商业化能力。

业绩方面，2024年上半年，通化金马总营收为6.49亿元，同比下降10.89%；归母净利润1246.83万元，同比增长15.7%；扣非净利润640.14万元，同比下降16.96%。

另外，针对乙酰胆碱酯酶大类抑制剂治疗阿尔兹海默病的疗效问题，中国科学院上海药物研究所科研与新药推进处在2018年9月底发文称，乙酰胆碱酯酶抑制剂只能缓解早期病人的认知障碍，无法阻止病情的进展。

从疾病假说的角度看，促成乙酰胆碱酯酶抑制剂开发的胆碱能假说只是阿尔茨海默病假说中的一种，而（Aβ）级联瀑布假说和Tau蛋白异常磷酸化假说也是主流假说中的两大类。相对应的，卫材（Eisai）/渤健（Biogen）的仑卡奈单抗（Lecanemab，Leqembi）、礼来（Lilly）的Donanemab（商品名：Kisunla）都是（Aβ）级联瀑布假说的产物；礼来近期失败的LY3372689则是Tau蛋白异常磷酸化假说的产物。

目前，礼来的Donanemab的新药上市申请已于去年10月获得中国国家药监局受理。同年11月，Donanemab拟被纳入优先审评。在今年1月，渤健（Biogen）/卫材（Eisai）的Lecanemab（仑卡奈单抗，商品名：乐意保）已在国内获批。

据《健康时报》今年1月报道，仑卡奈单抗注射液（乐意保）定价为2508元/瓶，年治疗费用约为18万元。这一药物是全球近20年来首款获得美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准的阿尔茨海默病新药。

另在2021年6月，美国食品药品监督管理局还批准了渤健的Aducanumab用于治疗阿尔茨海默病。这一产品的获批上市和商业化都随之掀起巨大争议。两年半之后，也就是今年1月底，渤健宣布停止Aducanumab的开发和商业化。

国内的阿尔兹海默症领域，绿谷制药的甘露特纳胶囊已在2019年末获得有条件获批上市，它可用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。其他药企之中，2023年10月底，绿叶制药的利斯的明透皮贴剂（一周两次）获得国家药监局批准，用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状，该产品在国内的商业化由绿叶制药与长春高新旗下的金赛药业合作开展。此外，京新药业是重酒石酸卡巴拉汀胶囊的首仿企业，获批时间是2018年。

另据银河证券2023年研报，国内已进入临床阶段的阿尔茨海默病新药共有34款，除了通化金马的琥珀八氢氨吖啶片，康缘药业、先声药业、海正药业、东阳光、恒瑞医药、新华制药等公司的产品均在开发中。